近(jin)日，合肥綜(zong)合性(xing)國(guo)家(jia)科學(xue)中心(xin)大健(jian)康研(yan)究(jiu)院(yuan)在病毒感染(ran)與(yu)神經系統自(zi)(zi)身(shen)免疫性(xing)疾病領域(yu)取得(de)重要進展。該研(yan)究(jiu)通過免疫多(duo)肽(tai)譜分析和自(zi)(zi)身(shen)反應(ying)性(xing)CD4+ T細(xi)胞功(gong)能鑒(jian)定，揭示了愛潑斯坦-巴爾(er)病毒（EBV）感染(ran)與(yu)人類(lei)白細(xi)胞抗原HLA-DR15協同作用，通過呈(cheng)遞髓鞘自(zi)(zi)身(shen)抗原多(duo)肽(tai)并激活(huo)自(zi)(zi)身(shen)反應(ying)性(xing)CD4+ T細(xi)胞，共同驅(qu)動多(duo)發(fa)(fa)性(xing)硬化(hua)癥（MS）發(fa)(fa)生的新(xin)機制。相關研(yan)究(jiu)成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在線(xian)發(fa)(fa)表在《Cell》雜志(zhi)。

MS是(shi)(shi)(shi)一種以中樞神經(jing)系統慢性(xing)炎癥(zheng)性(xing)脫髓(sui)鞘為特征(zheng)的(de)(de)自身免(mian)疫病(bing)，其發(fa)病(bing)由遺(yi)(yi)傳易感(gan)(gan)性(xing)與(yu)(yu)環(huan)境(jing)因(yin)素(su)共同介(jie)導(dao)(dao)。在(zai)(zai)環(huan)境(jing)因(yin)素(su)中，EBV感(gan)(gan)染是(shi)(shi)(shi)誘發(fa)MS最主要的(de)(de)環(huan)境(jing)風(feng)險(xian)(xian)因(yin)素(su)，全球(qiu)超(chao)過(guo)90%的(de)(de)成年(nian)人曾(ceng)感(gan)(gan)染過(guo)該病(bing)毒，而在(zai)(zai)MS患(huan)者(zhe)中該比例接近100%。EBV感(gan)(gan)染后可(ke)在(zai)(zai)記憶B細胞(bao)(bao)中建(jian)立(li)終身潛(qian)伏，既往(wang)研(yan)究表(biao)明感(gan)(gan)染導(dao)(dao)致B細胞(bao)(bao)轉錄譜的(de)(de)改(gai)變可(ke)能與(yu)(yu)MS的(de)(de)誘發(fa)有關，但(dan)是(shi)(shi)(shi)其具(ju)體(ti)作(zuo)用(yong)機制還不(bu)清(qing)楚。在(zai)(zai)遺(yi)(yi)傳因(yin)素(su)中，HLA-DR15單(dan)體(ti)型是(shi)(shi)(shi)已知最強的(de)(de)MS遺(yi)(yi)傳風(feng)險(xian)(xian)因(yin)子(zi)，可(ke)貢獻(xian)高(gao)達60%的(de)(de)遺(yi)(yi)傳風(feng)險(xian)(xian)。該單(dan)體(ti)型編碼的(de)(de)兩種MHC II類分(fen)子(zi)DR2a與(yu)(yu)DR2b，主要負責(ze)向CD4+ T細胞(bao)(bao)呈遞抗(kang)(kang)原(yuan)多(duo)肽，這與(yu)(yu)MS作(zuo)為CD4+ T細胞(bao)(bao)介(jie)導(dao)(dao)的(de)(de)自身免(mian)疫病(bing)本質相契合。2020年(nian)的(de)(de)該研(yan)究團隊曾(ceng)揭示，EBV抗(kang)(kang)原(yuan)激活的(de)(de)記憶性(xing)CD4+ T細胞(bao)(bao)可(ke)通(tong)過(guo)“分(fen)子(zi)模擬(ni)”交(jiao)叉識別自身抗(kang)(kang)原(yuan)，從(cong)而觸發(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這一發(fa)現并(bing)不(bu)能解釋EBV感(gan)(gan)染導(dao)(dao)致的(de)(de)記憶B細胞(bao)(bao)轉錄譜的(de)(de)改(gai)變與(yu)(yu)MS發(fa)生之間的(de)(de)關系。

本(ben)(ben)研究發現(xian)(xian)，EBV感染不僅重編程B細(xi)(xi)胞，也改變了HLA-DR15分子(zi)(zi)所呈遞(di)(di)的(de)多(duo)肽(tai)譜。關鍵突(tu)破(po)在(zai)(zai)于：在(zai)(zai)EBV感染的(de)B細(xi)(xi)胞中(zhong)，研究者(zhe)檢測(ce)到重要(yao)的(de)MS自(zi)身(shen)抗原髓鞘堿性(xing)蛋白（MBP）來(lai)源(yuan)的(de)多(duo)肽(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被HLA-DR15呈遞(di)(di)，而(er)在(zai)(zai)正常(chang)B細(xi)(xi)胞中(zhong)則未檢出。與(yu)此對應(ying)，在(zai)(zai)HLA-DR15陽性(xing)MS患者(zhe)的(de)腦組(zu)織(zhi)中(zhong)，也發現(xian)(xian)了完全相同(tong)的(de)MBP多(duo)肽(tai)。功能(neng)實驗表明，從(cong)HLA-DR15陽性(xing)MS患者(zhe)外(wai)周記憶及(ji)腦脊液來(lai)源(yuan)的(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞，能(neng)對上述MBP多(duo)肽(tai)產生特異性(xing)免疫應(ying)答。更為重要(yao)的(de)是，利用這些多(duo)肽(tai)擴增得到的(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞克隆，可交(jiao)叉識別MS腦組(zu)織(zhi)中(zhong)所有C端以(yi)苯丙氨酸（F90）結尾(wei)的(de)MBP多(duo)肽(tai)。因(yin)(yin)此，本(ben)(ben)研究揭示了一條新的(de)MS致病機(ji)制：EBV感染通(tong)過(guo)重塑B細(xi)(xi)胞的(de)免疫多(duo)肽(tai)譜，促使關鍵的(de)神經(jing)系統(tong)自(zi)身(shen)抗原被HLA-DR15分子(zi)(zi)呈遞(di)(di)，從(cong)而(er)激活自(zi)身(shen)反應(ying)性(xing)CD4+ T細(xi)(xi)胞。這一發現(xian)(xian)為環(huan)境因(yin)(yin)素(su)（EBV感染）與(yu)遺(yi)傳風(feng)險因(yin)(yin)素(su)（HLA-DR15單體型(xing)）如(ru)何協同(tong)作用，共同(tong)驅動MS的(de)發生提供了新的(de)機(ji)制性(xing)解釋。

合(he)肥綜(zong)合(he)性(xing)國(guo)家科(ke)學中(zhong)(zhong)心(xin)(xin)大(da)健康研(yan)(yan)究(jiu)院前沿(yan)交叉科(ke)學與(yu)生物(wu)醫學研(yan)(yan)究(jiu)所(suo)王劍教授為本研(yan)(yan)究(jiu)論文通訊作者(zhe)，合(he)肥綜(zong)合(he)性(xing)國(guo)家科(ke)學中(zhong)(zhong)心(xin)(xin)大(da)健康研(yan)(yan)究(jiu)院李鳳(feng)琦(qi)研(yan)(yan)究(jiu)員和張宏霞博士后參與(yu)了本項(xiang)研(yan)(yan)究(jiu)。該項(xiang)目受(shou)到合(he)肥綜(zong)合(he)性(xing)國(guo)家科(ke)學中(zhong)(zhong)心(xin)(xin)大(da)健康研(yan)(yan)究(jiu)院公(gong)共技術平臺的(de)大(da)力(li)支持。（合(he)肥國(guo)家科(ke)學中(zhong)(zhong)心(xin)(xin)大(da)健康研(yan)(yan)究(jiu)院）